Acteur d'abord investi principalement dans le théâtre, la passion de sa vie, il délaisse quelque peu le cinéma, jusqu'à ce que la comédie Les Pigeons de Mario Monicelli, en 1958, ne révèle son talent comique. Dès lors, il va incarner les héros et surtout les anti-héros, personnages hauts en couleur et pleins de défauts caractéristiques de la comédie à l'italienne, aux côtés d'Ugo Tognazzi, Marcello Mastroianni, Alberto Sordi et Nino Manfredi.
Le réalisateur Dino Risi, avec qui il tourne seize films, lui offrira certains de ses plus beaux rôles. Et notamment Le Fanfaron, en 1962, aux côtés de Jean-Louis Trintignant. En 1979, Gassman évoquait dans un français parfait l'importance de ce film pour le septième art italien.