Depuis le XVIIIe siècle, des médecins et des biologistes essaient de mettre en place des traitements protégeant contre les infections bactériennes, qui " immunisent " - du latin " immunis ", libre de charges - l'organisme. Ces tentatives furent longtemps empiriques : l'observation du Britannique Jenner, selon laquelle les individus atteints par la variole bovine étaient immunisés contre la variole humaine, ont conduit celui-ci à promouvoir des campagnes de vaccination ; de même, Louis Pasteur développe d'autres vaccins, à partir de souches de microbes rendues moins virulentes. D'autres réactions extrêmement rapides de l'organisme sont identifiées dès le début du XXe siècle, les " allergies ".
Il restait à expliquer les mécanismes biologiques à l'oeuvre : la compréhension du système immunitaire des êtres vivants fut lentement acquise au cours du siècle, ouvrant un champ entier de recherches et d'applications. Dès les années 1930, des travaux sur le cancer sur des lignées de souris " pures ", qui disposent du même patrimoine génétique au terme de croisements nombreux entre frères et soeurs, conduits par George Snell, avaient mis en évidence l'importance de l'identité génétique pour comprendre l'élimination des tissus cancéreux introduits dans un organisme. L'équipe de Snell comprend très vite que ce système immunitaire protège un organisme contre tous les tissus étrangers introduits dans l'organisme, que ceux-ci soient sains ou pathogènes. Elle identifie une cellule spécifique, le lymphocyte " tueur ", dont la fonction est d'éliminer les intrus. Après de longues études, elle est capable d'identifier quels gènes ont pour fonction la protection de l'organisme, dits " histocompatibles ", en particulier le gène dominant chez la souris, le gène " H-2 ".
Snell pose ainsi les bases de la génétique immunitaire et laisse entrevoir une application : la transplantation d'organes. En effet, le rejet rapide et violent des greffons y trouve une explication. Les travaux de Jean Dausset viennent compléter ce travail pour les êtres humains au début des années 1950. En effet, Dausset travaille sur les réponses des cellules aux transfusions sanguines : il montre que, chez les receveurs, les lymphocytes ou globules blancs, éliminent les globules blancs des donneurs et y lit l'existence d'une variabilité génétique entre les êtres humains. Il est alors capable d'identifier, sur les chromosomes, l'ensemble des gènes responsables de cette protection de l'organisme, qu'il appelle " complexe majeur d'histocompatibilité " (CMH). Cette zone s'avère très proche du H-2 des souris. D'autres savants, Peter Doherty et Rolf Zinkernagel découvrent en 1974 les mécanismes qui permettent aux lymphocytes T d'anéantir les cellules étrangères. Ils identifient des " antigènes de transplantation " ; ils mettent ainsi en évidence la fonction du complexe majeur d'histocompatibilité : participer à la présentation ou présenter directement des fragments d'antigènes sous forme de peptides aux lymphocytes T, qui s'activent alors ou non. On peut identifier des " groupes d'histocompatibilité " qui permettent de caractériser donneur et receveur et de minimiser les risques de rejet du greffon. On a pu également caractériser une " génétique des populations ", à partir de ce marquage HLA.
Depuis le début du XXe siècle, on juge que le système immunitaire protège l'organisme contre les agressions extérieures. Or la compréhension précise des mécanismes immunitaires ont montré que la détection du " moi " et de l' " autre " n'étaient pas toujours fiables : le système immunitaire d'un organisme peut se retourner contre lui. C'est ainsi qu'il a été possible de comprendre de nombreuses maladies, jusque là inexplicables, comme des dysfonctionnements du système immunitaire : c'est le cas de la sclérose en plaques. L'ensemble de ces travaux est récompensé par le prix Nobel de médecine en 1980 (Dausset, Snell, Benaceraff) et 1996 (Doherty et Zinkernagel).